Un atlas sin precedentes del sistema de control del ADN permitirá identificar mejor el origen genético de enfermedades comunes
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Un consorcio internacional, con participación del Centro de Regulación Genómica, cartografía más de 92 millones de elementos del genoma que dirigen la actividad de los genes humanos
16 jul 2026 . Actualizado a las 09:10 h.Más de veinte años después de que se completara la secuencia del genoma humano, la ciencia continúa resolviendo una de las preguntas que dejó abierta aquel hito: cómo un número relativamente reducido de genes es capaz de generar la enorme complejidad del organismo humano. De hecho, si humanos y ratones tenemos prácticamente el mismo número de genes, ¿por qué somos tan diferentes? La respuesta está, en buena medida, en los mecanismos que regulan cuándo, dónde y con qué intensidad se activan esos genes, un sistema de control del ADN que todavía se desconoce cómo funciona. Ahora, un estudio internacional publicado este miércoles en Nature por el consorcio ENCODE presenta el mapa más detallado elaborado hasta la fecha de los enhancers o potenciadores, regiones del genoma que funcionan como interruptores de la actividad genética. El trabajo identifica más de 92 millones de posibles interacciones entre estos elementos reguladores y los genes sobre los que actúan, a partir del análisis de 1.458 muestras correspondientes a 369 tipos celulares y tejidos. Es un paso trascendental hacia el avance de la medicina personalizada o de precisión, ya que la gran mayoría de las variantes genéticas asociadas a enfermedades se encuentran en estas regiones reguladoras.
En la investigación participa el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, único centro español integrado en ENCODE. Sus investigadores Roderic Guigó y Ramil Nurtdinov forman parte del grupo que ha desarrollado el atlas y han contribuido con herramientas para identificar las conexiones entre potenciadores y genes específicas de cada tejido.
Los genes representan apenas una pequeña parte del ADN humano. La mayor parte del genoma está formada por regiones reguladoras que determinan qué genes se expresan en cada tipo celular. Gracias a este sistema de control, una neurona, una célula de la piel o una célula sanguínea contienen el mismo material genético, pero desempeñan funciones completamente distintas.
Precisamente esa regulación es la que, según explica Roderic Guigó, terminó convirtiéndose en uno de los grandes desafíos de la biología tras la secuenciación del genoma humano. «Cuando leímos por primera vez el genoma humano, una de las mayores sorpresas fue lo pocos genes que contenía, demasiado pocos para explicar la complejidad de un ser humano», recuerda el investigador del CRG y profesor de la Universitat Pompeu Fabra, que fue uno de los dos científicos españoles que participó hace veinte años en el proyecto que secuenció el genoma humano.
Aquella constatación cambió el foco de la investigación. «Llegamos a comprender que la respuesta no está en los genes en sí, sino en cómo se regulan», señala Guigó. «Esa es una de las preguntas para las que se creó el CRG, y es la razón por la que nos llamamos Centro de Regulación Genómica. Este atlas es precisamente un mapa de eso, del sistema de control del genoma humano, y es el mapa hacia el que hemos estado trabajando desde entonces».
Uno de los principales problemas era que los potenciadores pueden encontrarse muy alejados, en términos de secuencia genética, de los genes sobre los que actúan, lo que dificultaba establecer con precisión qué interruptor regula cada gen.
Para superar esta limitación, el equipo desarrolló ENCODE-rE2G, un modelo computacional entrenado con experimentos en los que se inactivaban potenciadores concretos para observar qué genes modificaban su actividad. Posteriormente, el sistema se aplicó a cientos de tipos celulares utilizando únicamente datos de cromatina abierta, un tipo de información experimental ampliamente disponible.
El resultado es un recurso que puede tener un impacto relevante en la investigación de enfermedades complejas. La mayoría de las variantes genéticas asociadas mediante estudios poblacionales a patologías frecuentes no se encuentran dentro de los genes, sino precisamente en estas regiones reguladoras, lo que hasta ahora dificultaba identificar cuál era el gen realmente afectado.
El modelo desarrollado por ENCODE fue capaz de predecir el gen diana de estas variantes con una precisión cercana al 79 %, una mejora sustancial respecto a los métodos anteriores.
Para Jorge Ferrer, profesor de Genética y Genómica del Imperial College de Londres y jefe de grupo del CRG, este avance responde a una necesidad que la genética llevaba años intentando resolver. «La mayor parte de las enfermedades más frecuentes, como la diabetes tipo 2 o la enfermedad de Alzheimer, tienen una susceptibilidad genética bien establecida», explica en una reacción recogida por SMC España. «Tiene mucho interés identificar las variantes genéticas de predisposición porque, si conociéramos los genes alterados, nos permitiría desarrollar tratamientos dirigidos directamente a los mecanismos de la enfermedad», añade.
Sin embargo, apunta a que el problema es que esas variantes «muy a menudo no afectan directamente a un gen, sino a partes del genoma que actúan como interruptores, cuya función es activar genes de forma muy selectiva en tipos de células muy específicos». Como ejemplo, señala que un potenciador puede controlar que un gen implicado en la producción de insulina solo se active en las células pancreáticas encargadas de fabricarla.
Aunque ya existían numerosos estudios sobre potenciadores concretos, Ferrer recuerda que seguía habiendo una importante incertidumbre sobre qué genes regulaba cada uno de ellos. A su juicio, la principal aportación del nuevo trabajo es que integra distintos tipos de datos genómicos junto con modelos de inteligencia artificial para mejorar esas predicciones en un gran número de tejidos.
Además de sus aplicaciones biomédicas, el estudio aporta nuevos conocimientos sobre la propia organización del genoma. Los investigadores comprobaron que la mayoría de los potenciadores regulan genes situados más cerca de lo que se pensaba y que varios potenciadores próximos pueden actuar conjuntamente para generar un efecto superior a la suma de sus acciones individuales.
Para Ramil Nurtdinov, coprimer autor del estudio e investigador del CRG, el proyecto representa también un hito científico y personal. «Estoy muy contento de haber formado parte de esto y de crecer como científico. Ha sido una experiencia maravillosa y estoy orgulloso de lo que hemos logrado juntos», concluye.