Crean un cerebro híbrido de humano y ratón para estudiar las enfermedades mentales y neurológicas
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Un equipo de la Universidad de Stanford con participación española ha logrado por primera vez trasplantar a animales tejido cerebral humano creado en laboratorio y que forme redes neuronales
16 sep 2026 . Actualizado a las 20:43 h.Un equipo de investigadores de Stanford Medicine, en colaboración con el Centro Vasco de Cognición, Cerebro y Lenguaje, ha desarrollado un nuevo modelo experimental que permite estudiar tejido cerebral humano dentro de un organismo vivo. Los científicos han trasplantado organoides corticales humanos a ratones modificados genéticamente. El tejido humano sobrevivió, creció, maduró y estableció conexiones funcionales con el sistema nervioso de los animales, incluidas conexiones que alcanzaron la médula espinal.
El trabajo, liderado por el psiquiatra y neurocientífico Sergiu Pasca, de Stanford Medicine, y publicado en la revista Nature, supone un nuevo paso en la investigación con organoides cerebrales. Estos pequeños fragmentos tridimensionales de tejido cultivados a partir de células humanas pueden reproducir algunas características del cerebro en desarrollo, pero presentan importantes limitaciones cuando se mantienen exclusivamente en una placa de laboratorio.
El objetivo del estudio no es crear un cerebro humano dentro de un animal, sino disponer de un modelo que permita estudiar con mayor precisión cómo se desarrollan, funcionan y se alteran los circuitos cerebrales humanos en determinadas enfermedades.
«Estos modelos animales ofrecen una oportunidad única para estudiar cómo se manifiestan las alteraciones asociadas a enfermedades en los circuitos cerebrales humanos dentro de un sistema nervioso intacto», afirmó Sergiu Pasca , MD, profesor Kenneth T. Norris, Jr. II de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento y miembro del Instituto de Neurociencias Wu Tsai.
Los investigadores desarrollaron una cepa de ratones modificados genéticamente en la que no llega a formarse la mayor parte de la corteza cerebral y del hipocampo. Los denominaron «ratones apaliales», en referencia al palio, una estructura embrionaria a partir de la cual se desarrolla la corteza. Al llegar a la edad adulta, estos animales conservaban aproximadamente un 2 % del tejido cortical equivalente al de los ratones normales. La ausencia de gran parte de la corteza generaba un espacio considerable que podía ser ocupado por tejido humano y reducía la competencia entre las neuronas humanas y las del animal receptor.
Los organoides corticales fueron trasplantados cuando los ratones tenían apenas dos días de vida. Los resultados fueron especialmente llamativos: aproximadamente tres meses después de la intervención, más del 90 % —alrededor del 92 % según las mediciones del estudio— del tejido cortical presente en estos animales era de origen humano.
El tejido no permaneció como una masa aislada. Las neuronas humanas establecieron conexiones con neuronas del ratón y desarrollaron circuitos que podían comunicarse con otras estructuras del sistema nervioso, incluida la médula espinal.
Del cultivo de laboratorio a un sistema nervioso vivo
Los organoides cerebrales han permitido durante los últimos años estudiar células humanas que resultan prácticamente inaccesibles en condiciones normales. Sin embargo, un cultivo en laboratorio no reproduce todas las condiciones existentes dentro de un cerebro.
En una placa de cultivo faltan, entre otros elementos, una vascularización comparable a la de un cerebro vivo, conexiones sensoriales y motoras completas y la interacción con otros tipos de células y sistemas del organismo. Además, algunos tipos de neuronas no alcanzan el mismo grado de maduración que tendrían dentro de un cerebro en desarrollo.
El nuevo modelo intenta superar parte de estas limitaciones proporcionando al tejido humano un entorno vivo en el que pueda desarrollarse. La estrategia parte de una línea de investigación iniciada hace más de una década por Pasca y otros investigadores, que permitió transformar células de la piel humana en células madre pluripotentes inducidas —iPSC— y posteriormente dirigirlas para que formasen estructuras tridimensionales semejantes a determinadas regiones del cerebro.
Estos organoides pueden incluso combinarse entre sí para crear estructuras denominadas asembloides, en las que diferentes poblaciones de células cerebrales humanas interactúan y forman circuitos más complejos.
El problema es que estos sistemas siguen siendo modelos simplificados. Como explica Tim Viney, profesor asociado de Neurociencia de la Universidad de Oxford, los organoides pueden reproducir determinadas características moleculares y estructurales de las células cerebrales humanas, pero su conectividad continúa siendo mucho más sencilla que la de un cerebro humano, según se recoge en una reacción de SMC España.
Un modelo para estudiar enfermedades neurológicas
La principal aplicación potencial de esta tecnología está en la investigación de enfermedades cuyo estudio resulta especialmente complicado en humanos. El equipo de Stanford plantea utilizar estos modelos para investigar trastornos del neurodesarrollo como la esquizofrenia, la epilepsia, determinadas formas de autismo y la parálisis cerebral, además de procesos relacionados con el desarrollo cerebral durante el embarazo.
Una de las ventajas es que los organoides conservan el bagaje genético de la persona de la que proceden las células. Esto permite estudiar cómo una determinada mutación puede modificar el comportamiento de las neuronas y la organización de los circuitos.
En teoría, podría ser posible generar un organoide a partir de células de un paciente, introducirlo en este modelo animal y analizar qué alteraciones celulares o circuitales aparecen. De esta forma, los investigadores podrían disponer de una herramienta para estudiar enfermedades desde una perspectiva más personalizada.
La idea ya había dado resultados en investigaciones anteriores del grupo de Pasca. En el 2022, el equipo trasplantó organoides corticales humanos al cerebro de ratas recién nacidas. Las neuronas humanas sobrevivieron, crecieron considerablemente y establecieron conexiones con las neuronas de la rata.
En aquel trabajo también se utilizaron células procedentes de pacientes con síndrome de Timothy, una enfermedad genética poco frecuente asociada a autismo grave y a un mayor riesgo de epilepsia y esquizofrenia. El estudio permitió identificar alteraciones moleculares relacionadas con la enfermedad y posteriormente encontrar un fármaco candidato que se prepara para avanzar hacia ensayos clínicos iniciales.
El nuevo modelo también se utilizó para comprobar si podía reproducir determinadas respuestas relacionadas con enfermedades humanas. Los investigadores sometieron a los ratones con tejido cortical humano a cinco horas de niveles reducidos de oxígeno. La exposición provocó daños importantes en el tejido humano trasplantado.
Después de la falta de oxígeno, los animales presentaron dificultades para mantener una marcha estable y conservar el equilibrio. Los ratones normales y los ratones apaliales, en cambio, prácticamente no mostraron alteraciones después de la misma exposición.
El resultado resulta especialmente interesante para investigar la hipoxia perinatal, es decir, la falta de oxígeno que puede producirse durante el embarazo, el parto o alrededor del nacimiento y que está relacionada con determinadas lesiones cerebrales.
Los investigadores plantean que el modelo podría servir para estudiar por qué las neuronas humanas presentan determinadas vulnerabilidades ante la falta de oxígeno y para evaluar posteriormente posibles estrategias terapéuticas.
Se trata, sin embargo, de una prueba de concepto. El experimento demuestra que el tejido humano responde de una manera que puede estudiarse en el animal, pero todavía será necesario determinar hasta qué punto el modelo reproduce los mecanismos de las enfermedades humanas.
Uno de los resultados más sorprendentes del estudio fue la identificación en los injertos de neuronas de von Economo, conocidas como VEN. Son células nerviosas poco frecuentes, de gran tamaño y con una característica forma alargada. En los humanos se localizan principalmente en regiones como la corteza frontoinsular y la corteza cingulada anterior, relacionadas con procesos como la conciencia social y la toma de decisiones.
Estas neuronas son especialmente interesantes porque se han relacionado con determinados procesos neurodegenerativos. En algunas formas de demencia frontotemporal, por ejemplo, pueden reducirse de manera considerable y los pacientes pueden desarrollar alteraciones de la conducta social, la personalidad o el lenguaje.
Los investigadores habían encontrado dificultades para generar estas células en cultivos convencionales. Sin embargo, en el tejido humano trasplantado en los ratones xenocorticales pudieron detectar cantidades de estas neuronas.
El hallazgo abre la posibilidad de estudiar células humanas muy poco frecuentes dentro de un organismo vivo y analizar su comportamiento en condiciones fisiológicas más complejas que las de un cultivo de laboratorio.
Para determinar qué ocurría en el cerebro de los animales, el equipo utilizó numerosas técnicas complementarias. El análisis incluyó histología e inmunohistoquímica, transcriptómica unicelular y espacial, resonancia magnética, trazado de conexiones neuronales, imagen de calcio, electrofisiología y pruebas de comportamiento.
Para Iván Fernández Vega, profesor titular de Anatomía Patológica de la Universidad de Oviedo, director científico del Biobanco del Principado de Asturias y coordinador del hub de Organoides de la plataforma de Biomodelos y Biobancos del Instituto de Salud Carlos III, esta combinación de métodos constituye uno de los puntos fuertes del trabajo. El investigador explica a SMC que la utilización de aproximaciones independientes que apuntan en la misma dirección refuerza las conclusiones sobre la supervivencia, el crecimiento y la integración del tejido humano.
También destaca el empleo de grupos de control, el análisis del sexo de los animales cuando fue posible y la realización ciega de experimentos y análisis en aquellos casos en los que las condiciones lo permitieron.
No obstante, Fernández Vega advierte de que algunos de los experimentos más sofisticados se realizaron con un número relativamente reducido de animales. Por ello, considera necesario confirmar determinados resultados mediante estudios con cohortes más amplias y un número mayor de líneas celulares.