Una grapa molecular que repara el ADN roto explica la agresividad del cáncer de hígado

redacción LA VOZ

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El hallazgo de investigadores del CNIO y el CSIC permitirá desarrollar fármacos que bloqueen el mecanismo para que la radioterapia pueda matar con mayor eficacia las células tumorales

27 ene 2023 . Actualizado a las 22:32 h.

Es un proceso silencioso, pero cada una de las células de nuestro organismo sufre unas mil lesiones al día en su ADN. No lo advertimos porque nuestra maquinaria biológica dispone de un eficaz mecanismo de reparación que corrige los fallos detectados. Es nuestro mejor escudo. Pero ocurre que cuando se trata de matar a las células cancerosas lo que interesa es lo contrario: provocar errores. Es lo que se consigue con la radioterapia y la quimio, que rompen el ADN. Sin embargo, hay células tumorales que tienen una máquina de reparación de nuestro material genético excepcionalmente eficaz, lo que les permite escapar de los tratamientos contra el cáncer. O, lo que es lo mismo, lo que nos salva y protege en condiciones normales es nuestro talón de Aquiles contra el cáncer.

Este sistema de reparación del ADN es especialmente eficaz en el cáncer de hígado más común, el carcinoma hepatocelular. En este caso, el equipo de Puri Fontes en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) descubrió hace unos años que en casi la mitad de los pacientes con este tumor se producía una molécula de ARN denominada Nihcole, que se encuentra sobre todo en los suptipos más agresivos y de peor pronóstico. En ese momento concluyeron que Nihcole ayuda a reparar muy eficazmente el ADN roto y, por eso, la radioterapia es menos eficaz. Si se eliminaba la molécula, las células cancerígenas tratadas con radioterapia morían fácilmente.

Pero los investigadores no conocían el mecanismo molecular por el que Nihcole facilita la reparación de las roturas de ADN. Ahora, el equipo del CNIO, en colaboración con el Centro Bacional de Biotecnología (CSIC) y el Cima de Navarra, han publicado un trabajo en Cell Reports que explica el por qué: la molécula en cuestión forma un puente que une los fragmentos del ADN roto. Es como una grapa molecular. 

«Nihcole interactúa simultáneamente con proteínas que reconocen los dos extremos de un ADN fragmentado, como si los grapara», según explican en el artículo Óscar Llorca, del CNIO, y Fernando Moreno-Herrero, del CSIC.

Comprender este mecanismo puede ayudar a diseñar estrategias para combatir el cáncer de hígado de peor pronóstico. «El uso de fármacos inhibidores de Nihcole puede representar una terapia novedosa para el cáncer de hígado más frecuente», indican estos investigadores.

 Nanopinzas magnéticas para estirar ADN

 Para entender cómo actúa Nihcole, el grupo de Fernando Moreno-Herrero ha usado pinzas magnéticas, una técnica de nanotecnología que hace posible estudiar las características físicas de las moléculas por separado.

 Los investigadores han diseñado una molécula de ADN que mimetiza un ADN roto, y que permite detectar la unión entre los dos extremos fragmentados. Primero pegan a uno de los extremos del ADN una bolita magnética minúscula, de milésimas de milímetro; después, con pinzas magnéticas, tiran de ese extremo. La longitud del ADN estirado informa de si se trata de un material genético reconstituido, en el que los extremos rotos se han pegado, o si por el contrario sigue habiendo fractura.

 Para los autores del trabajo en Cell Reports, estos datos muestran que Nihcole «confiere ventajas a las células tumorales ayudándolas en la reparación de roturas en el ADN, sosteniendo la proliferación maligna de las células cancerosas a pesar de la acumulación de daños en el ADN que resulta del estrés que produce la propia división celular».

Nihcole no es una proteína sintetizada por un gen, sino una molécula de ARN. Forma parte de lo que se produce a partir de lo que hace dos décadas, cuando se secuenció el genoma humano, los biólogos llamaban ADN basura. Creían, erróneamente, que este material del genoma humano no servía para nada.

 Lo explica Llorca: «Uno de los dogmas centrales de la biología es que la información contenida en cada gen, en el ADN, se traduce a proteínas. Así que los científicos se quedaron atónitos cuando descubrieron que solo el 2 % de nuestro ADN contenía genes; ¿para qué servía el resto de nuestro genoma? Es impensable que el 98 % del genoma sea DNA basura, inútil. En la última década se ha demostrado que parte de este genoma oscuro produce moléculas de ARN muy largas, algunas con una función prevalente en cáncer».

 Nihcole es una de estas moléculas de ARN largas, cuya existencia y funciones se conocen hace tan poco que aún maravilla a los biólogos. Sorprende también que basta un pequeño trozo de Nihcole para ejercer el efecto de grapa molecular.

 «Esto permitiría desarrollar fármacos que bloqueen o distorsionen esta estructura, y así mejorar la eficacia de la radio o la quimioterapia en pacientes con cáncer», afirman los autores del trabajo.